Il territorio di Cisternino fu abitato fin dal Paleolitico medio e superiore da nuclei umani, provenienti dal nord della penisola o dall'area siculo-africana, che lasciarono nelle zone dove fissarono i loro accampamenti stagionali, numerosissime tracce della loro vita, dedita alla caccia e alla raccolta... Si rinvengono, infatti, molteplici manufatti, come punte di freccia, microliti, lame, raschiatoi, bulini, contrappesi, asce di giadeite e coltelli di ossidiana: tutto ciò, nella zona di Monte Specchia e Monte Angrisani, sui colli di Restano, sulle incolte balze, a Marinelli.
Queste comunità umane andarono sempre più infittendosi fino a raggiungere un numero considerevole di insediamenti nell'Età del bronzo: molte decine di queste stazioni sono state localizzate a Maselli, Ibernia Piccola, Carperi, Monte d'Alessio, Monte le Fergole, Monti di Cirasulo, Chiancuddo, Figazzano, ecc.. Anche diverse grotte del territorio hanno dato chiara testimonianza di frequentazione nei diversi periodi delle civiltà preclassiche: le più importanti sono quella del Lupicchio sul Monte Sperone, quella della Melogna (o del Tasso) sul monte della Castagna, quella di Padulamento nell'omonima contrada, quella del Diavolo a Tirunno e quelle di Petto Palombo. L'apporto di civiltà d'oltremare e la scoperta dei metalli fecero scomparire questi villaggi capannicoli che sorgevano lungo fiumi ormai scomparsi o presso estese doline, e portarono a l'edificazione dei primi aglomerati "urbani" nelle zone di Calabrese, Monsignore, San Salvatore, Gianecchia, Monte Castel Pagano, dove sono state rinvenute, soprattutto nel corso di lavori agricoli, necropoli e ruderi di abitazioni. Le migliaia di reperti finora rinvenuti e riferibili ad età preistoriche per mole ed interesse, sono considerati importantissimi per la ricostruzione dell'occupazione antica del territorio, non solo cistranese ma regionale. La leggenda vuole che Cisternino tragga la sua origine e la sua denominazione dal mitico fondatore eponimo Sturnoi, compagno di Diomede, entrambi scampati alla distruzione di troia, nel 1199 a.C. . Questa "Città", di cui esistono diverse documentazioni letterarie e alcune monete con la sigla ETY, dopo aver combattuto, alleata di Egnazia, contro Taranto, fu proprio dagli Egnaziani rasa al suolo. Successivamente, divenne centro romano e si chiamò Sturninum, intessendo intensi rapporti commerciali e culturali con altri grossi centri, come testimoniano i ritrovamenti monetali di stateri d'argento di Taranto, Metaponto, Eraclea e Turio. Fu probabilmente distrutto nella prima metà del III secolo d.C., durante le scorrerie di Annibale o, nelle successive, invasioni Barbariche. Intorno al VIII -IX secolo, i monaci basiliani, scappati dall'Oriente e giunti nelle nostre terre, notarono in questa zona le rovine dell'antico centro e ad esse si riferirono quando, volendo localizzare e denominare la badia di rito greco da essi edificata proprio dove oggi sorge la Chiesa Matrice, sul Monte delle Forche, la indicarono come San Nicolò cis -Sturninum, perchè posta al di quà di Sturninum. Attorno alla badia greca sorsero le prime case di agricoltori, di pastori e di artigiani e si formò così, il casale di Cisturninum, corrispondente all'attuale centro storico.
Questo casale, insieme a quello della Madonna d'Ibernia(*), fondato sempre dai monaci basiliani, viene nominato per la prima volta nella bolla del 1180 che il Papa Alessandro III inviò al Vescovo di Monopoli,confermando l'appartenenza delle "Ecclesiam Santi Nicolai de Cisternino cum Casali suo, Ecclesiam S.Maria de Berni cum Casali suo", alla Mensa Vescovile di Monopoli. Non si sà esattamente come Cisternino sia passato ai Vescovi di Monopoli, certo è che da quella data il paese fu considerato un feudo della Mensa Vescovile e i presuli di quella città furono Vescovi e Baroni di Cisternino. Per alcuni secoli il nostro casale fu conteso tra baroni civili e religiosi, finchè nella seconda metà del XV secolo, Ferdinando I D'Aragona non lo riconcesse definitivamente alla Mensa Monopolitana. Tra la fine del 1400 e i primi anni del secolo successivo, Cisternino fu sotto il dominio della Serenissima Repubblica di Venezia che lo considerava "un castello importante", essendo peraltro il paese cinto da possenti mura inframmezzate da torri cilindriche e quadrate, di cui restano almeno quattro esemplari. Ciò sino al 1528 quando fu conquistata dagli Spagnoli: gli anni che seguirono furono caratterizzati dal malgoverno spagnolo e dall'oppressione fiscale dei vescovi che fecero trascorrere alla popolazione decenni di tormento e di miseria. Fu per questo che nel 1647, seguendo l'esempio di Masianello a Napoli, la cittadinanza insorse contro il vescovo-barone, bruciandone il palazzo, usato come residenza estiva e ancora presente alle spalle della Torre Normanno-Sveva, a pochi passi dalla Chiesa Matrice(*) nel 1799 fu cittadella democratica ed accolse i famigliari dello scrittore Ignazio Ciaia, presidente della Repubblica Partenopea, la cui madre, Camilla Bibiana Pepe, era di Cisternino. Un altro figlio di Cisternino, Nicola Semeraro, capo del nucleo repubblicano di Francavilla Fontana, fu qui trucidato dai realisti. Nel 1820 ebbe una attiva vendetta carbonara che contava circa ottanta aderenti, fra religiosi, professionisti ed artigiani; e fu un cistranese, Giuseppe Capace ad innalzare per primo, sul forte di Brindisi, la bandiera tricolore, dopo aver lacerato il vessillo borbonico. Successivamente fu creato un nucleo della "Giovine Italia", dando il proprio contributo alle vicende risorgimentali; mentre nel 1848, quando il governo borbonico, ligio all'Austria, si apprestava a chiamare alle armi la popolazione, Cisternino insorse ed impedì che si procedesse alle operazioni di leva. Nell'ultimo secolo, Cisternino ha lentamente assunto il suo volto attuale con una economia, inizialmente, basata essenzialmente sull'agricoltura ed, oggi, fondata sul turismo, grazie alle sue caratteristiche di lindo e ridente paese di collina, al centro della splendida Valle D'Itria, tempestata di trulli, immersi in una natura, avvolte, ancora incontaminata.